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Le communiqué de presse: cliquez ici

Ils en ont parlé: cliquez ici

Le Parisien, 28 janvier 2016 : cliquez ici

Le Huffington Post, 28 janvier 2016 : cliquez ici

 

BFTM-TV, Votre santé m'intéresse, 21 février 2016 (Dr Alain Ducardonnet)

Europe 1, journal de 18h30, vendredi 29 janvier 2016 (Nicolas Poincare, Isabelle Millet)

 

France 5, Le Magazine de la Santé, Jeudi 18 janvier 2016 (Michel Cymes et Marina Carrère d'Encausse)

 

La procédure chirurgicale (INSTIN): greffe de cellules souches dans le pénis

 

 Europe 1, Le Journal de la Santé, 29 septembre 2016 (Elizabeth Assayag)

 

Emission CQFD, Radio Télévision Suisse, lundi 1er février 2016

 

 

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Cette vidéo résume les mécanismes d'action présumés des cellules souches et les applications en urologie.

 

 

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Injection Péri-Sphinctérienne de Myofibres Autologues (IPSMA) pour le traitement de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne : un essai clinique de phase II- PHRC Régional- CHU Henri Mondor

Vous pouvez télécharger la lettre d’information sur cet essai clinique en cliquant ici.

image ipsmaJustification scientifique 

L’incontinence urinaire d’effort (IUE) par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) peut être à l’origine d’un handicap sévère. Les principaux traitements sont chirurgicaux et consistent en l’implantation de dispositifs médicaux susceptibles d’endommager l’urètre à long terme. Nous avons développé une nouvelle stratégie thérapeutique pour l’ISU consistant à implanter des myofibres avec leurs cellules satellites (principales cellules souches du muscle) non cultivées à proximité du sphincter strié urétral. Le principe de cette méthode repose sur l’activation in vivo des cellules satellites conduisant à la formation de myotubes générant une activité musculaire propre. La preuve du concept a été apportée précédemment par un essai clinique de phase I: les résultats ont montré une amélioration significative de la continence et de l’activité électomyographique péri-urétrale après implantation de myofibres chez des femmes présentant une ISU sévère (Yiou et al., BJUint, 2013). La technique précédemment testée reste invasive car elle nécessite un abord chirurgical de l’urètre. Pour l’essai clinique proposé, nous avons cherché à optimiser le processus de greffe cellulaire péri-sphinctérienne chez la femme en mettant au point une méthode d’isolement des myofibres par hydro-dissection et une technique d’injection par voie percutanée sous contrôle radioscopique et endoscopique (procédure IPSMA). Cette technique pourrait permettre de réaliser des injections itératives en cas d’effet incomplet.

Cet article décrit les objectifs et les hypothèses testées de cet essai clinique ainsi que les méthodes d'évaluation.

 

 

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INtracavernous STem cell INjection

Essai clinique INSTIN (INtracavernous STem-cell INjection). INSERM-DHOS

Objectifs de l’essai clinique

L’objectif principal de cet essai clinique de phase I/II (NCT01089387) soutenu par l’INSERM et le Ministère de la Santé était de tester la faisabilité et la tolérance de l’injection de cellules souches médullaires dans le pénis pour le traitement de la dysfonction érectile après prostatectomie radicale. Les objectifs secondaires de l’étude étaient d’évaluer les effets de la greffe cellulaire sur la qualité des érections et les vaisseaux du pénis. Ce traitement n’ayant encore jamais été testé chez l’homme, il était nécessaire de faire un premier essai sur un petit nombre de patients en testant plusieurs doses de cellules.

L’essai clinique a été conduit sous la direction du Professeur René Yiou dans le service d’urologie du CHU Henri Mondor à Créteil.

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Cette vidéo montre une fusion partielle entre une cellule souche hMADS et une cellule souffrante (coloration verte) par un pont (nanotube). Par cette connexion, la cellule souche hMADS transfère des mitochondries (colorées en rouge) -principale source d'énergie cellulaire- à la cellule souffrante.

Nous avons montré (Yiou et al. Stem Cell 2015) que des cellules souches présente dans le tissu adipeux (cellules hMADS) injectées chez des rats présentant à la fois une incontinence urinaire et un trouble de l’érection vont non seulement produire des facteurs solubles permettant de régénérer ces deux tissus mais aussi transmettre aux cellules lésées de chaque tissu une capacité à s’auto-régénérer (probablement par transfert de mitochondries). Par ailleurs, l’action des cellules hMADS s’adapte à la nature de la lésion et au tissu dans lequel elles se trouvent. Il s’agit à notre connaissance de la première description de ce type d’ « intelligence » cellulaire.

 

 

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bth0605

Nos travaux expérimentaux nous ont conduit à envisager le premier essai clinique de thérapie cellulaire par implantation directe (sans phase de culture) de fibres musculaires pour le traitement de l’incontinence urinaire. Un fond d’amorçage de biothérapie (financement et promotion AH-HP) a été obtenu pour la réalisation de cet essai clinique.

L’objectif principal de cet essai mono centrique de phase I-II était d’évaluer la tolérance clinique et la faisabilité d’une implantation péri urétrale de fibres musculaires avec leurs cellules satellites. Dix patients (5 hommes et 5 femmes) souffrant d’insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) sévère et candidats à un sphincter artificiel ont été inclus.

 

 

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cmmLa dysfonction érectile (DE) est une séquelle constante après ablation chirurgicale de la prostate pour cancer (prostatectomie radicale, PR). Elle est due à une lésion des pédicules nerveux végétatifs et/ou vasculaires péniens qui longent les faces latérales de la prostate avant d’atteindre les formations érectiles péniennes (corps caverneux, CC). La physiopathologie de la DE après PR est complexe. Elle implique une diminution de la concentration intra-caverneuse du principal médiateur de l’érection, le monoxyde d’azote (NO), d’origine neuronale et vasculaire.

 

 

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Formation de myotubes innerves et fonctionnels

 

La technique de greffe intra urétrale de cellules précurseurs musculaire (CPM) présentée est celle qui a fait l’objet des essais cliniques BTH0605 et IPSMA.

Principes biologiques du transfert intra-urétral de CPM par implantation de fibres musculaires. Hypothèses testées.

Les cellules satellites, principales cellules précurseurs musculaires (CPM), sont actuellement définies par leur position entre la membrane plasmique et la lame basale des fibres (Collins, Olsen et al. 2005). Après une lésion musculaire, ces cellules sont activées (prenant alors le nom de myoblastes), prolifèrent puis fusionnent pour former de nouvelles fibres musculaires (myotubes) ou réparer les dommages subis par leur fibre parentale. Bien que le nombre de cellules satellites présentes à l’état basal dans un muscle soit très faible, il est suffisant pour permettre une régénération ad intergrum des fibres perdues après une lésion (Zammit, Heslop et al. 2002). Par ailleurs, il est maintenant établi que les fibres musculaires elles-mêmes et leur matrice extracellulaire jouent un rôle dans le processus de régénération musculaire notamment en relargant des facteurs de croissance lors de la phase de dégénérescence. Certaines cytokines ont ainsi une action neutrophique capable d’induire un bourgeonnement des terminaisons nerveuses avoisinantes (English 2003) et/ou favoriser l’angiogenèse (Lefaucheur, Gjata et al. 1996).

 

 

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La mise au point d’un modèle anatomique d’incontinence urinaire avec une méthode d’évaluation de l’activité tonique urétrale nous a permis d’étudier la biologie de greffe intra-urétrale de CPM dans des conditions pré-cliniques. Plusieurs méthodes de marquage cellulaire et de transfert cellulaire ont été testées. Ces travaux ont été réalisés par le Dr Lecoeur (Master 2) et le Dr Laurent Zini (Master 2 et Thèse d’Université).

 

 

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Problématique de la greffe de CPM (cellules précurseurs musculaires) dans le cadre de l’incontinence urinaire : une greffe de CPM peut elle améliorer le tonus musculaire urétral ?

L’étude de la biologique de greffe intrasphinctérienne de CPM nécessite de prendre en compte les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles du sphincter strié et les bases anatomiques de la continence urinaire.

Le système de clôture urétral qui garantit la continence urinaire est la résultante de l’activité musculaire du sphincter strié et des cellules musculaires lisses urétrales et de la trophicité de la muqueuse urétrale (Haab, Zimmern et al. 1996). Le sphincter strié de l’homme est un muscle composé de fibres de type I, à métabolisme aérobique, ayant comme principale caractéristique de développer des contractions prolongées (toniques) (Gosling, Dixon et al. 1981; Hale, Benson et al. 1999). Il s’agit d’un muscle original puisqu’il est contracté inconsciemment et en quasi permanence. Ce mode de fonctionnement le différencie des muscles de type II rapidement fatigables et dont les contractions se font sous commande volontaire. La diminution de l’action tonique du sphincter en cas d’ISU est mise en évidence par une diminution de la pression intra-urétrale au cours d’un bilan urodynamique (pression de clôture).

 

 

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Développement de modèles anatomiques présentant un trouble de la statique pelvienne dans des espèces murines

Dans le but de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, il nous est apparu essentiel d’étudier des modèles animaux présentant un trouble de la statique pelvienne.

En 1999, notre attention s’est portée sur la souris transgénique UPA-/- chez qui il a été décrit de manière anecdotique des troubles de la statique pelvienne (Carmeliet, Schoonjans et al. 1994). Nous avons étudié les caractéristiques morphologiques des muscles du périnée de cette souris afin de déterminer l’origine de ces troubles et les applications possibles dans l’évaluation de thérapies cellulaires. Cette première étude nous a permis de comprendre l’organisation anatomique périnéale de la souris et les voies d’abord chirurgicales du sphincter strié urétral. Nous avons constaté que le trouble de la statique pelvienne correspondait en fait à un prolapsus des vésicules séminales entraînant une compression rectale. Il existait une importante différence de taille entre le sphincter mâle et femelle, le premier étant pour cette raison plus adapté à l’étude de la biologie de greffe cellulaire. L’étude histologique des muscles du périnée a mis en évidence des lésions de type myopathique étendues mais épargnant le sphincter strié urétral.

 

 

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historique recherche mondor

Depuis 1999, nous avons cherché à mettre au point une nouvelle stratégie thérapeutique pour les troubles fonctionnels urologiques. La première pathologie ciblée était l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU). L’objectif de la recherche était d’augmenter la tonicité musculaire urétrale par une greffe de cellules précurseur musculaire (CPM) autologues (représentées essentiellement par les cellules satellites).

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