Nos travaux expérimentaux nous ont conduit à envisager le premier essai clinique de thérapie cellulaire par implantation directe (sans phase de culture) de fibres musculaires pour le traitement de l’incontinence urinaire. Un fond d’amorçage de biothérapie (financement et promotion AH-HP) a été obtenu pour la réalisation de cet essai clinique.

L’objectif principal de cet essai mono centrique de phase I-II était d’évaluer la tolérance clinique et la faisabilité d’une implantation péri urétrale de fibres musculaires avec leurs cellules satellites. Dix patients (5 hommes et 5 femmes) souffrant d’insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) sévère et candidats à un sphincter artificiel ont été inclus.

Les deux principaux évènements indésirables recherchés étaient la survenue d’une rétention urinaire et la formation d’une collection (hématome ou abcès) au site d’implantation ou de prélèvement musculaire (cuisse).

L’objectif secondaire était d’évaluer l’efficacité de ce traitement sur la continence urinaire et les paramètres urodynamiques. Pour cette étude, nous avons développé une méthode d’évaluation de la pression intra-urétrale couplée à une mesure de l’activité électromyographique endo urétrale afin de déterminer si une éventuelle augmentation de la pression intra-urétrale était le reflet d’une augmentation de l’activité musculaire péri-urétrale. Une publication est en cours après un an de recul.

Résultats (publié dans la revue BJUint, 2013 (Yiou et al. Periurethral skeletal myofibre implantation in patients with urinary incontinence and intrinsic sphincter deficiency: a phase I clinical trial.):

Aucune complication nécessitant reprise chirurgicale n’a été notée :

• Douleur moyenne (hospitalisation) :
• Femme: périnée: 0/10, cuisse: 2,3/10
• Homme : périnée: 2/10, cuisse: 2,2/10
• 1 suspicion de rétention urinaire (RAU) à J5.
• 1 rétention RAU post-opératoire vraie et régressive à j7, nécessitant la réalisation d’autosondage pendant 5 jours suivi d’une reprise de mictions normales.
• 1 hématome de cuisse au site de prélèvement de résolution spontanée.
• Aucune collection péri-urétrale

Effets sur la continence  et la pression sphinctérienne un an après l’implantation :

En moyenne, la pression intra urétrale (pression de clôture, PC) a été multipliée par 2 chez les hommes et les femmes avec une augmentation de l’activité électromyographique endo urétrale. 4 femmes sur 5 sont considérées comme guéries ou répondeuse (diminution du poids des protection urinaire sur 24h>50%). Une femme est en échec. Les 5 hommes ont été insuffisamment améliorés et on eu un traitement complémentaire.

La figure ci-dessus montre des exemples de courbes de mesure de pression dans l'urétre combinées à une mesure de l'activité électrique (EMG) dans l'urètre chez une patiente. On peut constater une augmentation de l’activité musculaire après greffe de myofibres.

Conclusions de l’essai clinique :

Les résultats préliminaires semblent confirmer :

• L’innocuité du processus de régénération musculaire induit par l’implantation de myofibres avec cellules satellites.
• La possibilité de générer une nouvelle activité musculaire « sphincter-like » autour de l’urètre par ce procédé de thérapie cellulaire direct (les analyses EMG ont détecté une augmentation de l’activité musculaire péri-urétrale en regard de l’augmentation de la pression urétrale, témoignant de la présence de nouvelles myofibres innervées).

Il est à noter que l’amélioration clinique observée chez les femmes semble supérieure à celle observée chez les hommes alors que l’effet sur la pression de clôture urétrale était similaire. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer les échecs chez les hommes :

• Nécessité d’un effet compressif urétral plus important chez l’homme pour obtenir la continence ?
• Effet délétère de la voie d’abord chirurgicale pour implanter les cellules musculaires chez l’homme?

Il est important de rappeler que tous les patients inclus présentaient une incontinence urinaire sévère et étaient candidats à la mise en place d’un sphincter urinaire artificiel. La mise en place ultérieure de sphincter artificiel s’est effectuée sans difficulté chez deux hommes en échec.

Des modifications techniques ont été mises au point pour optimiser le déroulement du processus myogénique et l’efficacité de la greffe. Un procédé de transfert de myofibres par voie injectable a ainsi été développé et fait l’objet d’un essai clinique (Etude IPSMA, PHRC inter-régional).

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